永不退缩任贤齐一种化药1类进口药:盐酸曲马多塞来昔布共晶片-药渡

一种化药1类进口药:盐酸曲马多塞来昔布共晶片-药渡

共晶药物
广泛认可的共晶的定义为:由两种或多种分子和/或离子型的化合物以一定的化学计量比构成的均相晶态固体物质,并且不是溶剂合物或单纯的盐。通常,共晶中存在药物活性成分((Active Pharmaceutical Ingredient ,API)和共形物(Cocrystal former,CCF)老银匠官网,但是也存在API-API型的共晶。共晶药物具有潜在改善物化性质、增加溶解度和生物利用度等优势。有一些药物最初以盐的形式审批上市,后来被发现是共晶的方式结合,如cafcit?(柠檬酸-咖啡因)和Epilim?(丙戊酸-丙戊酸钠)。
盐酸曲马多-塞来昔布共晶
盐酸曲马多-塞来昔布共晶片,是化药1类进口药物陆少别太坏,由萌蒂(中国)制药有限公司申请,受理号为JXHL1700131壶镇吧,目前已获批。
盐酸曲马多-塞来昔布共晶是由两种镇痛药物按摩尔比1:1构成。盐酸曲马多是一种非阿片类中枢性镇痛药物,通过抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取,并增加神经元外5-羟色胺的浓度,影响痛觉传递而产生镇痛作用,与阿片受体具有一定的亲和力,具有成瘾性。塞来昔布是一种非甾体类抗炎药物,通过选择性抑制环氧化酶Ⅱ(COX-Ⅱ)阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎镇痛作用。
在2010年,由埃斯蒂文博士实验室股份有限公司报道了盐酸曲马多-塞来昔布共晶的单晶结构,在2017年,有关盐酸曲马多-塞来昔布共晶的单晶结构见文献报道(图1)。共晶结构中的氢键作用包括乱世英雄传 ,盐酸曲马多的Cl原子与塞来昔布分子的磺胺基团的H原子形成氢键,盐酸曲马多羟基的H原子和磺胺基团的O原子形成氢键。

盐酸曲马多和塞来昔布的结构

图1 盐酸曲马多-塞来昔布共晶的单晶结构
溶出度实验表明(图2),共晶中盐酸曲马多是其溶出速率的1/7,而共晶中塞来昔布是其单独溶出速率的3倍。因此,盐酸曲马多-塞来昔布共晶对于塞来昔布的溶出具有很大提升,而对于盐酸曲马多的溶解则具有抑制作用。其可能的解释为李西华,由于塞来昔布的溶解性差束美网 ,可能在溶解过程中形成不溶层,减慢了盐酸曲马多的溶出速率天刀笑剑钝,而塞来昔布充分与溶剂接触,加快溶解。其重要意义在于,可以有效降低盐酸曲马多的最大浓度,降低盐酸曲马多的毒副作用和成瘾性,同时提高塞来昔布最大血药浓度,增加塞来昔布的镇痛作用。

图2 (a)盐酸曲马多溶出速率

图2 (b)塞来昔布溶出速率
生物实验结果显示,共晶在抗异常性疼痛及抗痛觉过敏等模型中ED50值有明显降低;在大鼠爪切割手术后的疼痛模型中,对机械异常性疼痛的抗异常性疼痛的相互作用中,实验点((消旋)- 曲马多·HCl- 塞来昔布(1:1) 的共晶体ED50,分子量比率(1:1.27)处于远低于理论的ED50( 黑色) 的位置,表明显著的(P<0.05)协同相互作用。

图3 等效应图(等效线图解法水口山oa,isobologram)
在2017年,有文献报道了盐酸曲马多-塞来昔布共晶的Ⅰ期临床试验。在健康人群中进行了4种随机开放试验:
①盐酸曲马多-塞来昔布共晶
②盐酸曲马多
③塞来昔布
④盐酸曲马多+塞来昔布
试验结果显示:
在试验①②④中盐酸曲马多的最大血药浓度分别为263、346、349ng/ml,AUC面积分别为3029、2979、3119ng·h/ml,达到最大血药浓度时间分别为2.7、1.8、1.8h;在实验①③④中塞来昔布的最大血药浓度分别为313、449 、284ng/ml,AUC面积分别为2183、3093、2856ng·h/ml,达到最大血药浓度的时间分别为1.5、2.3、3.0hzdns。时间结果表明,永不退缩任贤齐共晶对盐酸曲马多的吸收具有明显抑制作用,而对塞来昔布的吸收速率则有明显加快金迈王,且与组合物相比,吸收有明显改善。实验所得结论为,与盐酸曲马多、塞来昔布及两者组合相比,盐酸曲马多-塞来昔布共晶中API的药代动力学参数通过共晶作用得到了改善。

图4 (a)盐酸曲马多血药浓度-时间曲线

图4 (b)塞来昔布血药浓度-时间曲线
总结
目前,与盐酸曲马多-塞来昔布共晶片相关的文献报道有2篇,分别为共晶分子的临床前基础研究和共晶片的Ⅰ期临床研究。与盐酸曲马多-塞来昔布共晶片相关的中国专利有5项,其中2项已授权,涉及共晶药物的晶型保护;3项为在审状态,涉及药物组合物、制备方法和用于疼痛治疗、具有炎症组分的重度至中度疼痛用途的保护。
在已授权共晶的晶型专利中,专利声明了共晶所选用盐酸曲马多为外消旋体,对盐酸曲马多与昔布类药物包括塞来昔布、依托考昔、罗非昔布等多种药物共晶进行了专利保护申方剑。从化合物的角度对共晶进行了保护,而且专利中给出共晶的具体晶型和晶胞参数,从晶型的角度对化合物进行了保护。
笔者认为李炫臻,突破其专利壁垒的同样需要从化合物和晶型两种角度着手狗公腰。首先,该共晶片的优点之一在于,可以显著降低盐酸曲马多的吸收。从化合物的角度着手,王敏彤可以考虑利用曲马多的其他盐型降低曲马多的吸收韦飞燕,之后与昔布类药物形成共晶;或者可以考虑利用左旋或右旋的盐酸曲马多与昔布类药物形成共晶。从晶型的角度考虑,可以尝试开发盐酸曲马多-塞来昔布共晶的其他晶型或水合物,或者尝试利用球磨法或喷雾法得到盐酸曲马多-塞来昔布共晶的无定型态。其中,理论上来讲,无定型态与晶态药物相比,同剂量无定型态药物血药浓度更高,其共无定型降低共晶用药剂量的可能性,具有较高的可行性。
盐酸曲马多-塞来昔布共晶片作为1类创新药物进入中国市场,对于共晶药物的研发具有积极意义。共晶药物作为晶型研究的方向之一,其研究意义不仅仅在于提高原料药的溶解度,把共晶药物作为新型的药物联用方式,更大程度地提高药物联用的价值,得到1+1>2的共晶药物也许可以作为另外一种研究思路。目前,关于共晶药物的研究日益增多田大榜,但是上市的共晶药物还有待发掘,作为新的研究领域,还有很多空白需要补充。如何利用共晶手段设计共晶药物,开发老药的新价值,还需要更多的共晶研究来支撑。
参考文献
1.Almansa C, Mercè R赟怎么读, Tesson N, et al. Co-crystal of Tramadol Hydrochloride-Celecoxib (ctc): ANovel API-API Co-crystal for the Treatment of Pain[J]. Crystal Growth &Design, 2017, 17(4).
2.2.Videla S,Lahjou M, Vaqué A, et al. Single-dose pharmacokinetics of Co-Crystal of Tramadol-Celecoxib: results of a 4-way randomized open-label Phase I clinical trial in healthy subjects[J]. British Journal of Clinical Pharmacology, 2017,83(12):2718-2728.
3.卡洛斯·拉蒙·布拉塔萨拉曼,尼古拉斯·特松.曲马多与昔布类的共晶体.CN 104817501A.
4.卡洛斯·拉蒙·布拉塔萨拉曼,尼古拉斯·特松.曲马多与昔布类的共晶体.CN 102573825 A
5.卡洛斯·拉蒙·布拉塔萨拉曼,尼古拉斯·特松.曲马多与昔布类的共晶体.CN 104844513 A
6.路易斯·佐勒兰扎尼李艺智,阿尔贝特·法利韦内阿尔迪亚.曲马多和昔布类(Coxibs)的共晶体的药物组合物.CN 102946871A.
7.恩里克·波蒂略萨利多,塞巴斯蒂亚·维德拉塞斯.治疗疼痛的包含曲马多和塞来昔布的组合物.CN 107050006A.

内容版权声明:除非注明,否则皆为本站原创文章。

转载注明出处:10714.html